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子宮頸神經內分泌癌的病理特征、治療及預后特點

摘 要: 目的:探討宮頸神經內分泌癌(NECC)的臨床病理特征、治療及預后特點。方法:回顧收集2008年5月至2018年11月北京大學人民醫院收治的17例NECC患者的臨床病例資料,采用Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗進行生存分析。結果:患者年齡32~64歲,平均(50.38.0)歲,中
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  摘 要: 目的:探討宮頸神經內分泌癌(NECC)的臨床病理特征、治療及預后特點。方法:回顧收集2008年5月至2018年11月北京大學人民醫院收治的17例NECC患者的臨床病例資料,采用Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗進行生存分析。結果:患者年齡32~64歲,平均(50.3±8.0)歲,中位年齡49歲。腫瘤直徑0.2~9cm,平均(2.9±2.2)cm。單純神經內分泌癌8例,鱗狀細胞癌伴神經內分泌分化2例,腺癌伴神經內分泌分化3例,腺鱗癌伴神經內分泌分化2例,宮頸高級別鱗狀上皮內病變伴神經內分泌癌2例。16例行根治性手術者,其中5例接受新輔助化療,5例術后輔助化療,7例術后接受放療;余1例未手術者接受放化療。15例患者獲得最終隨訪,隨訪時間2~119個月。16例手術患者中,12例無復發及轉移;1例發生遠處轉移(肝腰椎轉移)但仍存活;3例死于多發轉移所致的多器官功能衰竭(2例肝、腰椎轉移,1例腹腔、心膈角多發淋巴結轉移);1例未手術患者(IVb期)隨訪22個月因多器官功能衰竭死亡。單因素分析顯示,年齡(≥40歲)、腫瘤直徑(≥4cm)、盆腔淋巴結轉移、淋巴脈管間隙浸潤、術后放療、輔助化療、新輔助化療、FIGO分期(≥IIa期)均不是影響患者預后的危險因素。結論:NECC發病率低,惡性程度高,確診依賴于病理,病因及影響預后因素需進一步探討。廣泛子宮切除+雙附件+盆腔和(或)腹主動脈旁淋巴結切除是早期患者的主要治療方案,輔助化療具有重要意義。

  關鍵詞: 宮頸腫瘤; 神經內分泌癌; 治療; 預后;

  Abstract: Objective: To discuss the clinicopathological features, treatment and prognosis of neuroendocrine carcinoma of the cervix(NECC).Methods: Clinical case datas of 17 NECC patients admitted to Peking University People's Hospital from May 2008 to Nov.2018 were retrospectively collected. Survival analysis was performed by Kaplan-meier method and Log-rank test. Results: The patients were 32 to 64 years old, with an average age of (50.3±8.0) years old and a median age of 49 years old. The tumor diameter was 0.2~9cm, with an average of (2.9±2.2) cm. There were 8 cases of pure neuroendocrine carcinoma, 2 cases of squamous cell carcinoma with neuroendocrine differentiation, 3 cases of adenocarcinoma with neuroendocrine differentiation, 2 cases of adenocarcinoma with neuroendocrine differentiation, and 2 cases of high-grade squamous intraepithelial lesion of the cervix with neuroendocrine carcinoma. Among the 16 patients undergoing radical surgery, 5 received neoadjuvant chemotherapy, 5 received postoperative adjuvant chemotherapy, 7 received postoperative radiotherapy, and the remaining 1 received radiochemotherapy. Fifteen patients were finally followed up for 2~119 months. Among the 16 patients, 12 had no recurrence or metastasis.1 patient survived with distant metastasis (hepatic and lumbar metastasis).Three patients died of multiple organ failure caused by multiple metastases (2 patients with liver and lumbar metastases, 1 patient with multiple lymph node metastases in abdominal cavity and diaphragmatic Angle).One unoperated patient (IVb stage) died of multiple organ failure after 22 months of follow-up. Univariate analysis showed that age (≥40 years old),tumor diameter (≥4cm),pelvic lymph node metastasis, lymphatic and vascular gap infiltration, postoperative radiotherapy, adjuvant chemotherapy, neoadjuvant chemotherapy, FIGO stage (≥IIa stage) were not risk factors affecting the prognosis of patients. Conclusion: The incidence of NECC is low, the degree of malignancy is high, the diagnosis depends on pathology, and the etiology and prognostic factors of patients need more medical history analysis to further explore, extensive hysterectomy + bilateral adnexa + pelvic and/or para-aortic lymph node resection is the main treatment plan for early patients, and adjuvant chemotherapy is of great significance.

  Keyword: Cervical tumor; Neuroendocrine carcinoma; Treatment; The prognosis;

  宮頸癌是一種常見的婦科惡性腫瘤,以鱗癌為主,其次是腺癌,其5年總生存率大于65%。子宮頸神經內分泌癌(neuroendocrine carcinoma of the cervix, NECC)是一種罕見的子宮頸癌的組織學變異,組織病理學類似于肺的神經內分泌腫瘤,但預后不同,約占所有子宮頸癌的1%~1.5%。NECC的預后明顯差于相同分期的宮頸鱗狀細胞癌及腺癌,5年總生存率約30%[1,2]。本研究通過回顧分析北京大學人民醫院收治的17例NECC的病例資料,旨在探討NECC的臨床病理特征、治療及預后特點。

  1、 資料與方法

  1.1、研究對象

  回顧分析2008年5月至2018年11月北京大學人民醫院收治的17例NECC的病例資料17例NECC患者的年齡32~64歲,≥40歲16例,中位年齡49歲,平均(50.3±8.0)歲。首發癥狀為接觸性陰道出血10例;陰道排液2例;查體發現宮頸病變5例。腫瘤直徑0.2~9cm,腫瘤直徑≥4cm 5例,平均(2.9±2.2)cm。7例患者術前篩查HPV均為陽性,但未進一步分型。

子宮頸神經內分泌癌的病理特征、治療及預后特點

  1.2、診斷

  患者術前均行陰道鏡檢查及宮頸組織活檢,病理標本經病理科高年資醫師閱片審核,7例確診為NECC,與術后病理診斷符合率41.2%;免疫組化CgA(+)3例,Syn(+)16例,CD56(+)14例,Ki-67>70% 15例。

  1.3、治療

  17例患者中,13例行廣泛子宮+雙側附件+盆腔淋巴結和(或)腹主動脈旁淋巴結切除術,2例行全子宮+單側附件+盆腔淋巴結切除,1例行全子宮+盆腔淋巴結切除+雙附件移位,1例為IV期未行手術。術前接受新輔助化療者5例,術后僅輔助化療者5例,術后行輔助放化療者7例。5例行新輔助化療患者的腫瘤直徑均大于2cm,其中3例直徑≥4cm,1例為IIb期,均行順鉑為主的化療方案2療程,包括BIP(博萊霉素+異環磷酰胺+順鉑)、BEP(博萊霉素+和樂生+順鉑)、TP(紫杉醇+順鉑)、EP(順鉑+依托泊苷)。12例術后行輔助化療者,均有腫瘤侵及宮頸間質大于1/2或有淋巴脈管浸潤,術后化療方案不盡一致,但均是以鉑類為基礎的聯合化療方案,包括BIP(博萊霉素+異環磷酰+順鉑、EP(依托泊甘+順鉑)、PF(氟尿嘧啶+順鉑)及TP(紫杉醇+順鉑)。術后行輔助放療的患者,腫瘤侵及陰道斷端或深肌層或淋巴脈管內癌栓,行盆腔和或腹主動脈旁放射治療。

  1.4、隨訪

  采用電話隨訪并追蹤病歷資料,隨訪截至2019年5月。統計患者的總生存期(overall survival,OS)及疾病無進展生存期(disease-free survival,DFS)。

  1.5、 統計學處理

  采用SPSS23.0統計學軟件,以Kaplan-Meier 法構建生存曲線,采用Log-rank檢驗進行不同亞組生存率的比較。P<0.05為差異有統計學意義。

  2 、結果

  2.1 、病理及分期

  患者FIGO分期:Ia期1例,Ⅰb1期7例,Ⅰb2期3例,Ⅱa1期3例,IIb期1例,Ⅲb期1例,IVb期1例。17例中單純神經內分泌癌8例,鱗狀細胞癌伴神經內分泌分化2例,腺癌伴神經內分泌分化3例,腺鱗癌伴神經內分泌分化2例,宮頸鱗狀上皮高級別內病變伴神經內分泌癌2例。免疫組化結果顯示,突觸素(Syn)、嗜鉻粒素A(CgA)、CD56的陽性率分別為94.1%(16/17)、17.6%(3/17)、82.4%(14/17)。

  2.2、 隨訪結果

  17例患者中死亡5例,術后失訪2例,隨訪時間2~119個月,中位隨訪時間25個月。17例患者中16例接受手術,1例未手術。16例手術患者中12例無復發及轉移;1例已轉移但仍存活(肝腰椎轉移);3例已死于多發轉移所致的多器官功能衰竭(2例出現肝、腰椎轉移,1例腹腔、心膈角多發淋巴結轉移)。1例未手術患者(IVb 期)隨訪22個月因多器官功能衰竭死亡。患者的臨床資料及隨訪記錄,見表1。

  表1 NECC患者的臨床特征及診療隨訪情況
表1 NECC患者的臨床特征及診療隨訪情況

  2.3、 生存分析

  平均生存時間(36.44±7.4)個月,中位生存時間30.0個月;平均無進展時間(34.06±7.5)個月,中位無進展生存時間26.50個月。5例死亡患者中,2例行單純手術治療,術后未行輔助治療,后遠處轉移而死亡;1例患者IIIb期長期生存,可能與患者年輕,根治性手術治療及術后規范的輔助放化療相關。Log-rank檢驗提示,年齡(≥40歲)、腫瘤直徑(≥4cm)、盆腔淋巴結轉移、淋巴脈管間隙浸潤、術后放療、輔助化療、新輔助化療及FIGO分期均不能影響NECC患者預后,見表2。

  表2 單因素預后分析
表2 單因素預后分析

  3 、討 論

  3.1 、流行病學及病因

  NECC是宮頸惡性腫瘤的罕見病理類型,占0.5%~1%,因其易發生早期血性或淋巴轉移,預后較差[3]。文獻報道,NECC可能與HPV感染有關。但有研究發現,NECC均與HPV感染無明確相關性[4,5]。本研究中的7例患者篩查宮頸HPV均顯示感染,但未進一步分型,HPV感染及其亞型與NECC是否有關需進一步研究。除HPV病毒外,其他病原微生物感染及慢性炎癥等是否與癌變有關需進一步研究。

  3.2、臨床病理特征

  NECC的臨床表現與其他病理類型的宮頸癌無異,主要表現為接觸性陰道出血、陰道排液或宮頸腫物;僅極少數患者以低血糖、Cushing綜合征、癌旁綜合征等神經內分泌癥狀為主要臨床表現[6]。本研究中17例患者,有接觸性陰道出血者10例,陰道排液者2例,查體發現宮頸病變者5例,均經宮頸活組織病理學檢查明確診斷。NECC的診斷主要依靠病理檢查,并需結合免疫組化結果。免疫組化染色是診斷及鑒別診斷NECC重要的輔助手段,一般認為1種上皮性標記物陽性(CEA/EMA/CKpan等)加至少2種神經內分泌標記物(CD56/NSE/突觸素/CgA 等)陽性即具有確診意義,其中以CD56敏感度最高,突觸素和CgA的特異度最好[7]。有研究認為,NECC來源于宮頸上皮內具有神經內分泌分化的多全能干細胞,這很好地解釋了NECC常合并宮頸鱗癌或腺癌,以及宮頸鱗癌或腺癌中出現部分神經內分泌分化的現象[8]。本研究中單純宮頸神經內分癌8例,腺鱗癌伴神經內分泌分化2例,鱗癌伴有神經內分泌分化者2例,腺癌伴有神經內分泌分化者3例,宮頸高級別上皮內病變伴有神經內分泌分化者2例。陰道鏡病理與術后病理診斷一致率41.2%,部分患者術前宮頸活檢未診斷NECC可能與陰道鏡取材部位不典型、取材標本過少、閱片者的經驗等有關;部分患者呈低分化或混合細胞型,需免疫組化協助診斷。

  3.3、 治療及預后

  目前,NECC尚無統一和標準的治療方案,多參考宮頸鱗狀細胞癌或腺癌或肺小細胞癌的治療。2011年婦科腫瘤協會(SGO)和2014年世界婦科癌癥組織(GCIG)建議,對于各期NECC推薦聯合治療,手術聯合放化療有助于提高患者遠期生存率[9,10,11]。在化療方面,SGO建議依托泊苷/鉑類藥物為主的化療。研究發現,貝伐單抗有助于延長患者的PFS和OS[12,13]。本研究接受新輔助化療的5例患者化療方案均含有鉑類藥物;16例行手術治療的患者中,12例行術后輔助化療,除2例化療方案不詳外,其余10例化療方案中均含有鉑類藥物。大部分NECC患者易發生早期侵襲和轉移,晚期常見轉移部位為盆腔、骨骼、肝臟、肺和腦[14]。本研究17例患者中,5例發生遠處轉移,1例IV期發生多發淋巴結及腹腔臟器轉移,但其余4例I期或II期患者在術后也發生淋巴結或者肝、腰椎轉移,提示該病即使早期也有遠處轉移風險,預后較差。由于該病罕見,大多數病例報道的規模較小,且來自單一機構,預后相關因素,如腫瘤大小、淋巴結轉移、分期、切緣狀態、吸煙和年齡等,報道結果不一[15,16,17]。本研究17例NECC經K-M生存分析發現,年齡(≥40歲)、腫瘤直徑(≥4cm)、盆腔淋巴結轉移、淋巴脈管間隙浸潤、術后放療、輔助化療、新輔助化療對預后的影響均無顯著統計學意義,可能與病例數較少有關。進一步研究可聯合多個中心進行回顧性NECC病例分析,以期得到更加真實客觀的研究結論。

  綜上所述,目前對于NECC的認識局限于回顧性病例分析,由于該病發病率低,可研究病例數少,無法進行大規模前瞻性研究,對于該病的早期診斷和治療尚無統一標準。目前多采用以手術為主的聯合治療,對于期別較晚的患者,可行新輔助化療后在進行手術治療。基因突變檢測及靶向藥物為該病的治療提供了新的思路及方法。

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    論文來源參考:張淑藝,王建六,張果.宮頸神經內分泌癌17例臨床分析[J/OL].現代婦產科進展:1-5[2020-02-05].http://kns.cnki.net/kcms/detail/37.1211.R.20200121.1803.012.html. 轉載請注明來源。原文地址:http://www.ezcmv.com.cn/html/zhlw/20200204/8237434.html   

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